La Dra. Roser González Duarte, Catedrática de Genética de la Universidad de Barcelona, lidera un grupo de Investigación en la Facultad de Biologí­a del que forman parte las siguientes personas: Jon Permanyer, Alejandro Garanto, Esther Pomares, Amanda Denuc, Olga González y Gemma Marfany.

Objetivos y contexto en el que se enmarca el proyecto:

El conocimiento que hoy tenemos de las bases genéticas y moleculares de la retinosis pigmentaria (RP) se debe a los esfuerzos y dedicación de muchos equipos de investigación, a las asociaciones de afectos que los han apoyado y estimulado y a las instituciones públicas y privadas que han financiado los trabajos. Gracias a todo ello, la última década se ha caracterizado por una incesante ampliación de los estudios genéticos que han conducido al descubrimiento de nuevos genes, la construcción de modelos animales y celulares y, finalmente, la realización de un amplio espectro de estudios bioquí­micos, fisiológicos y moleculares. Todo ello con el objetivo de conocer las bases moleculares de la patologí­a, abrir nuevas perspectivas de diagnóstico y pronóstico, y definir estrategias terapéuticas. Los avances realizados son muy importantes porque han proporcionado herramientas para «diseccionar» el proceso de la visión, inabordable por su complejidad a nivel global, y definir con precisión el papel de los componentes esenciales de una maquinaria muy compleja y optimizada.

Conocemos hoy 32 genes que causan RP, aunque de bastantes sólo sabemos su nombre, su estructura y su localización en el genoma. De una buena parte de ellos no podemos explicar cómo y por qué afectan al tejido retiniano y causan la degeneración de los conos y bastones. El elevado número de genes RP, sumado a que no hay genes mayoritarios ni mutaciones prevalentes asociadas a la patologí­a, dificulta enormemente el diagnóstico genético. El diagnóstico clí­nico tampoco está exento de dificultades. La sintomatologí­a de la RP frecuentemente se solapa con la de otras distrofias retinianas y con la de distintas patologí­as sindrómicas que cursan con RP (en total, más de 125 genes implicados). Además, incluso entre afectos de una misma familia se observa una gran variabilidad en la edad de aparición de los primeros sí­ntomas, el grado de penetrancia y la severidad clí­nica. Si finalmente consideramos que cada gen explica muy pocas familias y que a la práctica en cada familia el gen que causa la patologí­a es distinto, llegaremos a la conclusión que el diagnóstico manual es totalmente inviable por su elevado coste en términos de tiempo y personal.

Por otra parte, el diagnóstico genético es muy importante a nivel individual porque refuerza y complementa el diagnóstico clí­nico y permite, una vez conocido el gen y la mutación, ampliarlo al diagnóstico de portadores, prenatal y preimplantacional. A medida que crezca el número de diagnósticos se podrá elaborar una estadí­stica sobre el grado de patogenicidad de las mutaciones descritas en cada gen RP y esto contribuirá a establecer un pronóstico clí­nico fiable. Finalmente, la identificación del gen RP que causa la patologí­a es un requisito indispensable para que el paciente pueda ser tratado por terapia génica. Estas terapias no son generalizables a cualquiera de los genes RP ya que han sido diseñadas para paliar o minimizar los efectos de las mutaciones de un determinado gen.

Existen chips de diagnóstico genético basados en ensayos muy fiables y totalmente automatizados. El sistema APEX (arrayed primer extension), diseñado por el equipo de Rando Allikmets y comercializado por Asper Ophthalmics, consiste en inmovilizar de forma ordenada sobre un soporte sólido inerte (lo que conocemos como chip) fragmentos de DNA que contienen las mutaciones descritas en 13 genes arRP. Estos fragmentos se comparan por hibridación con el DNA del paciente y así­ se determina fácilmente la presencia/ausencia de la mutación. Este sistema es eficaz y preciso pero sólo sirve para diagnosticar mutaciones ya conocidas. Cambios nuevos en genes RP ya descritos, que se sabe representan un porcentaje elevado de los casos, pasarán desapercibidos. Otro enfoque es el que ha seguido el equipo que propuso el presente proyecto. í‰ste se basa en una estrategia automatizada de diagnóstico indirecto de 22 genes arRP y LCA, investigación financiada por la ONCE y publicada (Hum Mutat. 2007 May;28(5):511-6) con marcadores próximos e internos a dichos genes. El diagnóstico requiere partir de una familia, no de individuos aislados, y tiene como objetivo excluir los genes que no causan RP en la familia en concreto, para proceder después al análisis -ahora sí­ directo- de los genes que no hayan sido descartados.

El chip es además una herramienta muy valiosa para la investigación básica ya que permite identificar fácilmente las familias que son aptas para la búsqueda de nuevos genes, e iniciar en ellas un análisis de ligamiento. Un paso previo e indispensable antes de iniciar esta búsqueda es descartar todos los genes conocidos, algo que con el chip podemos realizar de forma totalmente rápida, fiable y automatizada. Siguiendo este enfoque nos proponemos identificar nuevos genes RP y proseguir en la tarea de caracterizar los componentes esenciales de la maquinaria de la visión y abrir nuevas perspectivas diagnósticas y terapéuticas.

Agradecimientos

Queremos hacer constar nuestro agradecimiento al MEC, la ONCE y FUNDALUCE por la financiación y el apoyo que hemos recibido para la realización de nuestros trabajos y, especialmente a Fundaluce, por la confianza explí­cita que nos otorga nuevamente con la subvención del presente proyecto.

Entrada publicada el lunes, 2 de julio de 2007 a las 11:05
Categoría: Investigación
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